Phân bố sinh học là gì? Các nghiên cứu khoa học liên quan

Định nghĩa phân bố sinh học

Phân bố sinh học (biodistribution) là quá trình mô tả cách thức và mức độ một chất, thường là thuốc hoặc hợp chất sinh học, phân tán và tích lũy trong các mô và cơ quan của cơ thể sau khi được đưa vào hệ tuần hoàn. Quá trình này phản ánh sự di chuyển và phân bố của hợp chất từ máu đến các mô đích và không đích, ảnh hưởng trực tiếp đến hiệu quả và độc tính của thuốc.

Phân bố sinh học là một phần quan trọng trong dược động học, giúp hiểu rõ cách thức thuốc tương tác với cơ thể, từ đó tối ưu hóa liều lượng và phương pháp điều trị. Việc nghiên cứu phân bố sinh học cung cấp thông tin cần thiết để thiết kế các hệ thống dẫn truyền thuốc hiệu quả và an toàn hơn.

Tầm quan trọng trong y sinh học và dược học

Hiểu rõ phân bố sinh học của một hợp chất là điều kiện tiên quyết để đánh giá hiệu quả điều trị và độ an toàn của thuốc. Phân bố không đồng đều có thể dẫn đến việc thuốc không đạt được nồng độ cần thiết tại mô đích hoặc tích lũy quá mức tại các cơ quan không mong muốn, gây ra tác dụng phụ nghiêm trọng.

Trong lĩnh vực liệu pháp gen và tế bào, phân bố sinh học quyết định khả năng của vector hoặc tế bào trị liệu đến được vị trí mục tiêu và thực hiện chức năng điều trị. Việc kiểm soát phân bố sinh học giúp giảm thiểu rủi ro và tăng cường hiệu quả của các liệu pháp tiên tiến này.

Ví dụ, trong nghiên cứu về liệu pháp gen, việc đánh giá phân bố sinh học của vector virus giúp xác định khả năng vector đến được mô đích và tránh được các cơ quan không mong muốn, từ đó giảm thiểu nguy cơ độc tính và tăng cường hiệu quả điều trị.

Các yếu tố ảnh hưởng đến phân bố sinh học

Phân bố sinh học của một hợp chất bị ảnh hưởng bởi nhiều yếu tố, bao gồm:

• Đặc tính lý hóa học của hợp chất: Trọng lượng phân tử, độ tan trong lipid, điện tích và khả năng liên kết với protein huyết tương ảnh hưởng đến khả năng thẩm thấu qua màng tế bào và phân bố trong cơ thể.
• Sinh lý học của cơ thể: Lưu lượng máu, tính thấm của mạch máu, hoạt động của các hệ thống vận chuyển và sự hiện diện của các hàng rào sinh học như hàng rào máu-não ảnh hưởng đến khả năng hợp chất tiếp cận các mô và cơ quan.
• Liên kết với protein huyết tương: Hợp chất có thể liên kết với protein huyết tương, làm giảm nồng độ tự do của thuốc và ảnh hưởng đến khả năng phân bố vào mô.

Ví dụ, các hợp chất có khả năng tan trong lipid cao thường dễ dàng vượt qua hàng rào máu-não và tích lũy trong mô não, trong khi các hợp chất tan trong nước có xu hướng phân bố chủ yếu trong huyết tương và dịch ngoại bào.

Phân bố sinh học trong dược động học

Trong dược động học, phân bố sinh học là giai đoạn thứ hai sau hấp thu và trước chuyển hóa và thải trừ. Một thông số quan trọng để mô tả phân bố sinh học là thể tích phân bố biểu kiến ($V_d$), được tính theo công thức:

$V_d = \frac{A}{C}$

• $A$: Tổng lượng thuốc trong cơ thể
• $C$: Nồng độ thuốc trong huyết tương

Giá trị $V_d$ cao cho thấy thuốc phân bố rộng rãi vào các mô, trong khi giá trị thấp cho thấy thuốc chủ yếu lưu lại trong huyết tương. Thể tích phân bố giúp dự đoán nồng độ thuốc tại các vị trí khác nhau trong cơ thể và hỗ trợ trong việc thiết kế liều lượng phù hợp.

Ví dụ, thuốc có $V_d$ lớn như chloroquine (có thể lên đến 15.000 L) cho thấy sự phân bố rộng rãi vào các mô, đặc biệt là mô mỡ, trong khi các thuốc như warfarin với $V_d$ khoảng 8 L chủ yếu lưu lại trong huyết tương.

Kỹ thuật đánh giá phân bố sinh học

Để xác định phân bố sinh học, các nhà khoa học sử dụng nhiều kỹ thuật định lượng và hình ảnh học nhằm theo dõi vị trí, mức độ và thời gian tồn tại của hợp chất trong cơ thể. Những kỹ thuật phổ biến bao gồm:

• Đánh dấu phóng xạ: Sử dụng các đồng vị như 99mTc, 18F để gắn vào phân tử thuốc và theo dõi qua thiết bị PET hoặc SPECT.
• Hình ảnh học phân tử: MRI, CT hoặc PET kết hợp với các chất cản từ hoặc chất đánh dấu phát quang.
• Phân tích mô: Sinh thiết mô sau điều trị, sau đó phân tích bằng LC-MS/MS hoặc HPLC để xác định nồng độ thuốc tại mô cụ thể.

Ví dụ, trong nghiên cứu về vaccine mRNA, việc đánh dấu lipid nanoparticle bằng 64Cu cho phép hình ảnh hóa phân bố trong gan, lách và hạch bạch huyết sau khi tiêm bắp.

Tham khảo kỹ thuật tại: NCBI – Biodistribution Imaging

Ứng dụng trong thiết kế thuốc và liệu pháp trúng đích

Dữ liệu phân bố sinh học cung cấp cơ sở để cải tiến cấu trúc thuốc hoặc hệ dẫn truyền nhằm tăng khả năng tiếp cận mô đích, giảm hấp thu tại mô không mong muốn và nâng cao hiệu quả điều trị. Các chiến lược được sử dụng bao gồm:

• Thiết kế hệ mang thuốc thông minh như nanoparticle, micelle, dendrimer
• Gắn kháng thể đơn dòng để tạo antibody-drug conjugates (ADC)
• Biến đổi cấu trúc hóa học nhằm tăng tính thấm qua màng tế bào hoặc hàng rào sinh học

ADC là ví dụ điển hình cho phân bố trúng đích, khi thuốc chống ung thư được gắn vào kháng thể đặc hiệu với kháng nguyên trên tế bào ung thư, từ đó giảm tác dụng phụ trên tế bào bình thường.

Bảng sau minh họa so sánh một số hệ dẫn truyền thuốc theo tiêu chí phân bố đích:

Phân bố sinh học trong liệu pháp gen và vaccine

Trong liệu pháp gen, các vector như virus AAV hoặc lentivirus cần đạt được sự phân bố tối ưu để biểu hiện gene điều trị tại mô đích. Việc đánh giá biodistribution giúp đảm bảo hiệu quả điều trị và giảm nguy cơ tích lũy ngoài mục tiêu.

Với vaccine, đặc biệt là vaccine RNA như Pfizer-BioNTech và Moderna, lipid nanoparticle đóng vai trò bảo vệ mRNA và hướng dẫn phân bố. Các nghiên cứu cho thấy sau khi tiêm bắp, nanoparticle tập trung chủ yếu tại hạch bạch huyết, lách và gan – các vị trí sinh miễn dịch.

Tham khảo dữ liệu tại Nature Medicine – mRNA Vaccine Distribution.

Phân bố sinh học không đồng đều và hệ quả

Phân bố không đều hoặc không mong muốn có thể gây độc tính tại cơ quan ngoài mục tiêu hoặc làm giảm hiệu lực điều trị. Điều này thường gặp trong các hợp chất khó phân cực, thuốc chống ung thư hoặc thuốc sinh học lớn.

Ví dụ, cisplatin tích lũy nhiều tại thận gây độc tính trên ống thận. Một số peptide hoặc protein khi dùng đường tĩnh mạch có thể bị giữ lại ở gan, ảnh hưởng đến thời gian bán thải và đáp ứng điều trị.

Các hậu quả điển hình:

• Độc tính cơ quan đích ngoài ý muốn (gan, thận, hệ TKTƯ)
• Giảm hiệu quả điều trị nếu thuốc không đến được mô đích
• Khó tối ưu liều dùng và tăng nguy cơ phản ứng bất lợi

Các mô hình dự đoán phân bố sinh học

Mô hình PBPK (Physiologically Based Pharmacokinetic) là công cụ toán học mô phỏng phân bố thuốc dựa trên các tham số sinh lý và hóa lý. Mỗi mô trong cơ thể được xem là một khoang riêng biệt với lưu lượng máu, thể tích và tính thấm riêng biệt.

Một phương trình cơ bản mô tả nồng độ thuốc tại mô $i$ là:

$C_i(t) = \frac{Q_i}{V_i} \left( C_{blood}(t) - \frac{C_i(t)}{K_{p,i}} \right)$

• $C_i$: Nồng độ tại mô $i$
• $Q_i$: Lưu lượng máu đến mô
• $V_i$: Thể tích mô
• $K_{p,i}$: Hệ số phân bố mô

PBPK cho phép dự đoán phơi nhiễm thuốc trong điều kiện sinh lý khác nhau như tuổi, giới tính, bệnh lý gan thận hoặc tương tác thuốc.

Ngày nay, PBPK được áp dụng trong nhiều nghiên cứu tiền lâm sàng và đánh giá thuốc trước thử nghiệm lâm sàng. Một số phần mềm phổ biến gồm Simcyp, GastroPlus và PK-Sim.